Tesamorelin

אנלוג GHRH מאושר להתוויה מוגדרת ב-HIV, הנחקר בהקשר של שומן ויסצרלי וציר GH/IGF-1

סקירה כללית

Tesamorelin הוא אנלוג סינתטי של growth hormone-releasing hormone ‏(GHRH), ההורמון ההיפותלמי שמאותת לבלוטת יותרת המוח לשחרר הורמון גדילה. בניגוד לפפטידים מחקריים רבים, Tesamorelin הוא חומר פעיל בתרופה מאושרת FDA: EGRIFTA, שאושרה לראשונה בארצות הברית בשנת 2010 להפחתת עודף שומן בטני בחולי HIV מבוגרים עם ליפודיסטרופיה [1].המשמעות הרגולטורית חשובה. Tesamorelin אינו מאושר כתרופת הרזיה כללית, והתוויה שלו אינה "ירידה במשקל" באוכלוסייה ללא HIV. גם בעלון ה-FDA המעודכן מצוין במפורש שהוא אינו מיועד לניהול משקל, וכי הבטיחות הקרדיו-וסקולרית ארוכת הטווח לא הוכחה [1].מבחינה מחקרית, ל-Tesamorelin יש בסיס ראיות אנושי רחב יותר מאשר ל-CJC-1295 או לסקרטגוגים ניסיוניים אחרים של GH, משום שבוצעו בו מחקרי פאזה 3 ומעקב קליני באוכלוסיית היעד [2-5].

מנגנון ביולוגי

Tesamorelin נקשר לקולטן GHRH ביותרת המוח ומגביר הפרשה אנדוגנית של הורמון גדילה. העלייה ב-GH מובילה בין היתר לעלייה ב-IGF-1, מתווך מרכזי של חלק מהשפעות הורמון הגדילה על חילוף חומרים, רקמת שומן ורקמות נוספות [1,2].המנגנון שונה ממתן GH חיצוני. אנלוג GHRH פועל דרך יותרת המוח ותלוי ביכולת הציר ההיפותלמי-יותרת-המוח להגיב. עם זאת, גם גירוי אנדוגני אינו בהכרח "פיזיולוגי" לחלוטין, משום שמדובר בחשיפה תרופתית שיכולה להעלות את פעילות ציר GH/IGF-1 מעבר לבסיס.ההשפעה על רקמת שומן נראית בולטת במיוחד בשומן ויסצרלי. מחקרים באנשים עם HIV וליפודיסטרופיה הראו ירידה בשומן התוך-בטני, בעוד שהשפעה על שומן תת-עורי הייתה שונה ולעיתים קטנה יותר [2-4].

ראיות מחקריות

במחקר רב-מרכזי שפורסם ב-New England Journal of Medicine, Tesamorelin הפחית שומן ויסצרלי בחולי HIV עם הצטברות שומן בטנית ושיפר חלק ממדדי השומנים בדם [2]. מחקרי פאזה 3 נוספים ומעקב של עד כשנה תמכו בירידה של כ-15%-20% בשומן הוויסצרלי בממוצע באוכלוסיות שנחקרו [3].מחקר אקראי שפורסם ב-JAMA בשנת 2014 בדק גם שומן כבדי ומצא ירידה בשומן הוויסצרלי ובשומן הכבד לעומת פלצבו לאחר שישה חודשים, אם כי החוקרים הדגישו שנדרשים מחקרים נוספים כדי להבין את המשמעות הקלינית ארוכת הטווח [4].במחקר משנת 2024 בקרב אנשים עם HIV שטופלו במשטרים מבוססי integrase inhibitors, נצפתה שוב ירידה בשומן ויסצרלי ובשומן כבדי, ללא החמרה מובהקת בבקרת גלוקוז לעומת פלצבו בקבוצה שנבדקה [5]. הנתונים מחזקים את האפקט המטבולי באוכלוסיית היעד, אך אינם מרחיבים אוטומטית את ההתוויה לאוכלוסייה הכללית.

שומן ויסצרלי לעומת ירידה במשקל

אחת הנקודות החשובות ביותר בפרשנות של Tesamorelin היא ההבדל בין שינוי בהרכב השומן לבין ירידה במשקל הכולל. מטרת הטיפול המאושר היא הפחתת עודף שומן בטני הקשור לליפודיסטרופיה ב-HIV, ולא טיפול כללי בהשמנה [1].שומן ויסצרלי נמצא בתוך חלל הבטן סביב איברים פנימיים והוא שונה מטבולית משומן תת-עורי. לכן, ירידה בשומן ויסצרלי יכולה להתרחש גם ללא שינוי גדול במשקל הכולל. זו גם הסיבה שמדדי MRI/CT או היקף והרכב גוף עשויים להיות משמעותיים יותר ממספר על המשקל בלבד במחקרים מסוג זה.הבדל זה מונע פרשנות שיווקית שגויה של Tesamorelin כ"פפטיד להרזיה". הראיות החזקות ביותר מתייחסות לאוכלוסייה קלינית מוגדרת ולמדד רקמת שומן מסוים.

בטיחות ורגולציה

בעלון ה-FDA של EGRIFTA WR קיימות אזהרות לגבי עלייה ב-IGF-1, אגירת נוזלים, כאבי מפרקים, תסמינים דמויי תעלה קרפלית, אי-סבילות לגלוקוז או סוכרת ותגובות רגישות יתר [1]. בנוסף, קיימת התייחסות מיוחדת לממאירויות פעילות או קודמות, משום שמסלול GH/IGF-1 מעורב בגדילה תאית.ה-FDA מציין כי רמות IGF-1 עשויות לעלות במהלך הטיפול וכי ההשפעות של עלייה ממושכת אינן ידועות במלואן. גם בטיחות קרדיו-וסקולרית ארוכת טווח לא הוכחה [1].מכיוון שמדובר בתרופה מאושרת להתוויה מוגדרת, יש להבחין בין נתוני הבטיחות של המוצר המאושר לבין מוצרים לא מאושרים או תרכובות רקיחה. אישור של חומר פעיל במסגרת מוצר מסוים אינו הופך כל מוצר המכיל אותו לשקול מבחינת איכות, יציבות או בטיחות.

אישור תרופתי מול שימושים מחוץ להתוויה

Tesamorelin מדגים היטב את ההבדל בין "מולקולה בעלת פעילות מטבולית" לבין "תרופה מאושרת לכל מטרה מטבולית". האישור מבוסס על אוכלוסייה, תוצאים, איכות ייצור ותוכנית בטיחות מוגדרים. הוא אינו מהווה אישור לטיפול בהשמנה כללית, לבניית שריר, ל"אנטי אייג'ינג" או לשיפור ביצועים.גם מחקרים על שומן כבדי אינם שקולים לאישור לטיפול במחלת כבד שומני בכל אוכלוסייה. מחקר קליני יכול להראות אות חיובי במדד מסוים, אך הרחבת התוויה דורשת תוכנית פיתוח ייעודית והערכת תועלת-סיכון נפרדת.

סיכום

Tesamorelin הוא אנלוג GHRH בעל בסיס מחקרי ורגולטורי משמעותי יותר מרוב הפפטידים ברשימה. הוא מאושר בארצות הברית להפחתת עודף שומן בטני בחולי HIV מבוגרים עם ליפודיסטרופיה, ולא לניהול משקל כללי [1]. מחקרים אקראיים הראו ירידה בשומן ויסצרלי ולעיתים גם בשומן כבדי [2-5], אך גירוי ציר GH/IGF-1 מלווה בסיכונים מטבוליים ובשאלות בטיחות ארוכות טווח המחייבות מסגרת רפואית ורגולטורית.

מקורות מחקריים נבחרים

1. U.S. Food and Drug Administration. EGRIFTA WR (tesamorelin) Prescribing Information. Revised 2025; initial U.S. approval 2010.
2. Falutz J. et al. Metabolic effects of a growth hormone-releasing factor in patients with HIV. New England Journal of Medicine, 2007. PMID: 18057338
3. Falutz J. et al. Effects of tesamorelin, a growth hormone-releasing factor, in HIV-infected patients with abdominal fat accumulation: randomized placebo-controlled trial with safety extension. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 2010. PMID: 20101189
4. Stanley T.L. et al. Effect of tesamorelin on visceral fat and liver fat in HIV-infected patients with abdominal fat accumulation: a randomized clinical trial. JAMA, 2014. PMID: 25038357
5. Russo S.C. et al. Efficacy and safety of tesamorelin in people with HIV on integrase inhibitors. AIDS, 2024. PMID: 38905488
6. Falutz J. et al. Effects of tesamorelin (TH9507) in HIV-infected patients with excess abdominal fat: pooled analysis of two multicenter phase 3 trials. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2010. PMID: 20554713