CJC 1295 + DAC

אנלוג GHRH ארוך-טווח; ה-DAC הוא מודיפיקציה לקישור לאלבומין ולא פפטיד נוסף

סקירה כללית

CJC-1295 with DAC הוא אנלוג סינתטי ארוך-טווח של growth hormone-releasing hormone ‏(GHRH). מבחינה כימית, "DAC" אינו פפטיד נוסף שמוסיפים ל-CJC-1295; זהו קיצור של Drug Affinity Complex, מודיפיקציה שתוכננה לאפשר קישור קוולנטי לאלבומין בדם ולהאריך את משך החשיפה של הפפטיד [1,4].לכן הביטוי "CJC + DAC" הוא למעשה דרך לא מדויקת לומר CJC-1295 DAC. יש להבחין גם בין CJC-1295 DAC לבין חומרים קצרים יותר שמכונים לעיתים "CJC-1295 without DAC" או Mod GRF(1-29); אלה אינם שקולים מבחינת מבנה, מחצית חיים ונתונים מחקריים.CJC-1295 DAC אינו תרופה מאושרת FDA. מחקרים אנושיים קיימים בעיקר מתחילת שנות ה-2000 ובדקו השפעה על GH ו-IGF-1 במבוגרים בריאים, ולא תוצאים קליניים ארוכי טווח [1-3].

מנגנון ביולוגי

CJC-1295 DAC נקשר לקולטן GHRH ביותרת המוח ומעודד הפרשת הורמון גדילה מתאי הסומטוטרופים. העלייה ב-GH יכולה להוביל לעלייה ב-IGF-1, בעיקר דרך הכבד אך גם ברקמות נוספות [1].ה-DAC כולל קבוצה כימית שמאפשרת יצירת קשר עם אלבומין אנדוגני. הקישור לאלבומין מפחית פינוי מהיר ומאריך את משך הפעילות ביחס ל-GHRH טבעי או אנלוגים קצרים [1,4].הארכת החשיפה משנה את הביולוגיה של המערכת. GHRH טבעי פועל בדפוסים קצרים ופולסטיליים, בעוד CJC-1295 DAC מספק גירוי ממושך יותר. מחקר אנושי הראה שגם תחת החשיפה הממושכת נשמרת מידה של פולסטיליות בהפרשת GH, אך הפרופיל אינו זהה למצב פיזיולוגי רגיל [2].

ראיות מחקריות

במחקר קליני שפורסם בשנת 2006 במבוגרים בריאים, CJC-1295 גרם לעלייה ממושכת ותלוית חשיפה ברמות GH ו-IGF-1, עם אפקט שנמשך מעבר לחלון קצר של GHRH טבעי [1]. מחקר נוסף מאותה תקופה הראה כי הפולסים של GH לא נעלמו לחלוטין למרות גירוי מתמשך [2].מחקר מאוחר יותר בחן שינויים בפרופיל חלבוני הסרום לאחר הפעלת ציר GH/IGF-1 באמצעות CJC-1295, והדגים שההשפעה אינה מוגבלת למדידת שני הורמונים בלבד [3].עם זאת, המחקרים האנושיים קטנים ואינם מוכיחים תועלת קלינית בתחומים כמו הרכב גוף, התאוששות, שינה, "אנטי אייג'ינג" או ביצועים. עלייה ב-GH וב-IGF-1 היא הוכחה לפעילות פרמקולוגית, לא הוכחה לתוצאה בריאותית רצויה.

חשיפה ממושכת לעומת הפרשה פיזיולוגית

מערכת GH פועלת באופן פולסטילי ומושפעת משינה, תזונה, פעילות גופנית, גיל, סומטוסטטין ו-GHRH. לכן השאלה אינה רק האם CJC-1295 DAC מעלה GH, אלא כיצד חשיפה ממושכת משנה את התיאום בין המסלולים האלה.המחקר שהראה שמירה על פולסטיליות מסוימת חשוב, אך אינו מוכיח שהדפוס נשאר פיזיולוגי לחלוטין [2]. גירוי ממושך יכול לשנות את רמת הבסיס, את תגובת המשוב ואת משך החשיפה ל-IGF-1.ההבדל הזה משמעותי במיוחד בהשוואה לאנלוגים קצרים של GHRH, שבהם החשיפה קצרת יותר. לכן אין לערבב נתונים של CJC-1295 DAC עם נתונים של פפטידים קצרים תחת אותו שם מסחרי.

בטיחות ורגולציה

ה-FDA בחן מספר צורות של CJC-1295 ו-CJC-1295 DAC בהקשר של רשימת חומרי גלם לרקיחה והציע שלא לכלול אותן ברשימת 503A. במסמכי ההערכה צוינו נתונים קליניים מוגבלים, אי-בהירות לגבי הצורה המדויקת שנבדקה בחלק מהמחקרים, וסיגנלים פרה-קליניים שמחייבים זהירות [4,5].ה-FDA מציין גם אירועים חמורים שדווחו עם CJC-1295, כולל עלייה בקצב הלב ותגובה ואזודילטטורית מערכתית, וכן חששות לאימונוגניות, אי-ניקיונות פפטידיים ואפיון החומר הפעיל [5].במסמך הערכה מפורט לגבי CJC-1295 DAC צוין שחסרים מחקרי קרצינוגניות ארוכי טווח, וכי גירוי כרוני של ציר GHRH/GH מעלה שאלות תאורטיות לגבי היפרפלזיה של יותרת המוח ומסלולי גדילה [4]. אין בכך הוכחה לנזק מסוים בבני אדם, אך זו סיבה לכך שנתוני הורמונים קצרים אינם מספיקים להערכת בטיחות.

מדדי GH ו-IGF-1 לעומת תועלת קלינית

GH ו-IGF-1 הם סמנים ביולוגיים מרכזיים, אך הם אינם תוצאים קליניים בפני עצמם. עלייה בהם יכולה להיות מלווה גם בהשפעות על גלוקוז, אגירת נוזלים, רקמת חיבור ומערכות גדילה. לכן אי אפשר להסיק מעלייה במדד הורמונלי על שיפור נטו בבריאות.כדי לבסס תועלת קלינית אמיתית נדרשים מחקרים שמודדים תפקוד, הרכב גוף בשיטות תקפות, מטבוליזם גלוקוז, איכות שינה, איכות חיים, אירועים לבביים ובטיחות ארוכת טווח. מחקרים כאלה אינם קיימים בהיקף שמאפשר להגדיר CJC-1295 DAC כטיפול מבוסס לאוכלוסייה כללית.

סיכום

CJC-1295 DAC הוא אנלוג GHRH ארוך-טווח שבו ה-DAC הוא מודיפיקציה כימית לקישור לאלבומין, ולא פפטיד נפרד [1,4]. מחקרים קטנים בבני אדם הראו עלייה ממושכת ב-GH וב-IGF-1 ושימור חלקי של פולסטיליות GH [1,2]. עם זאת, אין בסיס קליני רחב שמוכיח תועלת ארוכת טווח, וה-FDA העלה חששות לגבי בטיחות, איכות ונתונים חסרים בהקשר של רקיחה [4,5].

מקורות מחקריים נבחרים

1. Teichman S.L. et al. Prolonged stimulation of growth hormone and insulin-like growth factor I secretion by CJC-1295, a long-acting analog of growth hormone-releasing hormone, in healthy adults. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2006. PMID: 16352683
2. Ionescu M.I., Frohman L.A. Pulsatile growth hormone secretion persists during continuous stimulation by CJC-1295, a long-acting GHRH analog. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2006. PMID: 17018654
3. Sackmann-Sala L. et al. Activation of the GH/IGF-1 axis by CJC-1295 results in serum protein profile changes in normal adult subjects. Growth Hormone & IGF Research, 2009. PMID: 19386527
4. U.S. Food and Drug Administration. Pharmacy Compounding Advisory Committee briefing document on CJC-1295 and CJC-1295 DAC-related bulk drug substances, December 2024.
5. U.S. Food and Drug Administration. Certain Bulk Drug Substances for Use in Compounding that May Present Significant Safety Risks. Entry for CJC-1295.